À Wisborg en 1838 (et non à Brême comme le laisse entendre la version française), Thomas Hutter, un jeune clerc d’agent immobilier ayant fait un heureux mariage avec Ellen, doit partir pour la Transylvanie afin de vendre une propriété au comte Orlok qui désire avoir une résidence dans la ville. Après un périple sur une terre d’ombres, le jeune homme est accueilli au sein d’un sinistre château par le comte. Durant la transaction, Orlok aperçoit une miniature d’Ellen qui le fascine et décide d’acquérir le bâtiment – proche de la maison du couple – qui lui est proposé. Hutter, hôte du comte, ne tardera pas à découvrir la véritable nature de celui-ci. Alors Nosferatu cheminera vers sa nouvelle propriété, répandant dans son sillage par ses morsures la mort et la désolation que le peuple (« éclairé » par les mensonges immémoriaux de la médecine) prendra pour une épidémie de peste. Ellen, bientôt en proie aux mains griffues de Nosferatu qui la convoite, laissera le comte faire d’elle sa victime et sacrifie son sang au vampire pour sauver la ville frappée par la peste.

Les intertitres sont de trois types : ceux qui concernent le texte du narrateur historien ; ceux qui évoquent les documents écrits ou lus par les protagonistes (journaux intimes, lettres comme dans le roman) ; enfin, les intertitres consacrés aux dialogues.

Divers effets visuels sont utilisés par Murnau afin de susciter l’inquiétude et le malaise : voiture qui amène Hutter au château, en négatif ; apparitions du comte se détachant de l’obscurité ; mouvements accélérés d’Orlok chargeant les cercueils destinés à l’abriter pendant son voyage vers Wismar… De plus, la teinte de la pellicule accentue différents climats, comme c’est le cas pour les scènes de nuit en bleue et les séquences de jour, teintées de sépia.